統計検定 1級 2019年 医薬生物学 問1 生存時間分析：境界内平均生存時間

本稿には、2019年に実施された統計検定1級『医薬生物学』 問1の自作解答案を掲載しています。なお、閲覧にあたっては、以下の点にご注意ください。

〔1〕カプラン・マイヤー法による生存関数の推定

与えられたデータにもとづいて表2を作成すると、以下のようになる。

これをもとにカプラン・マイヤー法による生存曲線を描くと、以下のようになる。

〔2〕カプラン・マイヤー推定値とネルソン・アーレン推定値の関係

時点 $t$ におけるカプラン・マイヤー法により推定された生存関数の推定値 $\hat{S} \left(t\right)$ は、 \begin{align} \hat{S} \left(t\right)=\prod_{k=1}^{j} \left(1-\frac{d_k}{n_k}\right) \end{align} いっぽう、生存関数のネルソン・アーレン推定値は、 \begin{align} \widetilde{S} \left(t\right)=\prod_{k=1}^{j}{\mathrm{exp} \left(-\frac{d_k}{n_k}\right)} \end{align} ここで、以下のような関数を考えると、 \begin{gather} f \left(x\right)=e^{-x}- \left(1-x\right)\\ x=\frac{d_k}{n_k} \end{gather} $f \left(x\right)$ の1次導関数 $f^\prime \left(x\right)$ は、 \begin{align} f^\prime \left(x\right)=1--e^{-x} \end{align} 増減表は、 \begin{array}{c|cccc} x & \cdots & 0 & \cdots \\ \hline f^\prime \left(x\right) & - & 0 & + \\ \hline f \left(x\right) & \searrow & 0 & \nearrow \\ \end{array} したがって、$0 \le x$ となる任意の点において、 \begin{align} e^{-x} \geq 1-x \end{align} これにより、 \begin{gather} \mathrm{exp} \left(-\frac{d_k}{n_k}\right) \geq 1-\frac{d_k}{n_k}\\ \prod_{k=1}^{j}{\mathrm{exp} \left(-\frac{d_k}{n_k}\right)} \geq \prod_{k=1}^{j} \left(1-\frac{d_k}{n_k}\right)\\ \widetilde{S} \left(t\right) \geq \hat{S} \left(t\right) \end{gather} $\blacksquare$

〔3〕境界内平均生存時間の性質

$T$ の確率密度関数、累積分布関数、生存関数をそれぞれ以下のようにおく。 \begin{align} f \left(t\right) \quad F \left(t\right) \quad S \left(t\right) \end{align} 期待値の定義式 $E \left(X\right)=\int_{-\infty}^{\infty}{x \cdot f \left(x\right)dx}$ より、 \begin{align} E \left\{X \left(\tau\right)\right\}&=E \left\{\mathrm{min} \left(T,\tau\right)\right\}\\ &=\int_{0}^{\tau}{t \cdot f \left(t\right)dt}+\int_{\tau}^{\infty}{\tau \cdot f \left(t\right)dt}\\ &= \left[t \cdot F \left(t\right)\right]_0^\tau-\int_{0}^{\tau}F \left(t\right)dt+{\tau \left[F \left(t\right)\right]}_\tau^\infty\\ &=\tau F \left(\tau\right)-\int_{0}^{\tau} \left\{1-S \left(t\right)\right\}dt+\tau \left\{1-F \left(\tau\right)\right\}\\ &= \left[-t\right]_0^\tau+\int_{0}^{\tau}S \left(t\right)dt+\tau\\ &=-\tau+\int_{0}^{\tau}S \left(t\right)dt+\tau\\ &=\int_{0}^{\tau}S \left(t\right)dt \end{align} 以上より、境界内平均生存時問は、境界時間 $\tau$ 内における生存曲線の曲線下面積に等しい。 $\blacksquare$

〔4〕境界内平均生存時間の分散

〔3〕の結果に生存関数 $S \left(t\right)=e^{-\lambda t}$ を代入すると、 \begin{align} E \left\{X \left(\tau\right)\right\}&=\int_{0}^{\tau}S \left(t\right)dt\\ &=\int_{0}^{\tau}{e^{-\lambda t}dt}\\ &= \left[-\frac{1}{\lambda}e^{-\lambda t}\right]_0^\tau\\ &=\frac{1-e^{-\lambda\tau}}{\lambda} \end{align} 2乗の期待値の定義式 $E \left(X^2\right)=\int_{-\infty}^{\infty}{x^2 \cdot f \left(x\right)dx}$ より、 \begin{align} E \left\{X^2 \left(\tau\right)\right\}&=\int_{0}^{\tau}{t^2 \cdot f \left(t\right)dt}+\int_{\tau}^{\infty}{\tau^2 \cdot f \left(t\right)dt}\\ &= \left[t^2F \left(t\right)\right]_0^\tau-\int_{0}^{\tau}2tF \left(t\right)dt+{\tau^2 \left[F \left(t\right)\right]}_\tau^\infty\\ &=\tau^2F \left(\tau\right)-\int_{0}^{\tau}2t \left\{1-S \left(t\right)\right\}dt+\tau^2 \left\{1-F \left(\tau\right)\right\}\\ &= \left[-t^2\right]_0^\tau+2\int_{0}^{\tau}{t \cdot S \left(t\right)dt}+\tau^2\\ &=-\tau^2+2\int_{0}^{\tau}{t \cdot S \left(t\right)dt}+\tau^2\\ &=2\int_{0}^{\tau}{t \cdot S \left(t\right)dt}\\ &=2\int_{0}^{\tau}{t \cdot e^{-\lambda t}dt}\\ &=2 \left[-\frac{t}{\lambda}e^{-\lambda t}\right]_0^\tau+2\int_{0}^{\tau}{\frac{e^{-\lambda t}}{\lambda}dt}\\ &=-\frac{2\tau e^{-\lambda\tau}}{\lambda}+\frac{2 \left(1-e^{-\lambda\tau}\right)}{\lambda^2}\\ &=\frac{2-2\lambda\tau e^{-\lambda\tau}-2e^{-\lambda\tau}}{\lambda^2} \end{align} 分散の公式 $V \left(X\right)=E \left(X^2\right)- \left\{E \left(X\right)\right\}^2$ より、 \begin{align} V \left\{X \left(\tau\right)\right\}&=\frac{2-2\lambda\tau e^{-\lambda\tau}-2e^{-\lambda\tau}}{\lambda^2}-\frac{1-2e^{-\lambda t}+e^{-2\lambda t}}{\lambda^2}\\ &=\frac{1-2\lambda\tau e^{-\lambda\tau}-e^{-2\lambda\tau}}{\lambda^2} \end{align} $\blacksquare$

〔5〕ハザード・境界内平均生存時間の最尤推定値

生存関数に関する仮定より、 \begin{gather} S \left(t\right)=1-F \left(t\right)=e^{-\lambda t}\\ F \left(t\right)=1-e^{-\lambda t} \end{gather} 累積分布関数と確率密度関数の関係 $f \left(x\right)=\frac{d}{dx}F \left(x\right)$ より、 \begin{align} f \left(t\right)=\lambda e^{-\lambda t} \end{align} イベント時間の尤度関数の定義式より、 \begin{align} L \left(\lambda\right)=\prod_{i=1}^{n}{ \left[f \left(t_i\right)\right]^{\delta_i} \left[S \left(t_i\right)\right]^{1-\delta_i}} \end{align} イベント時間の確率密度関数、ハザード関数、生存関数の関係 $f \left(t\right)=\lambda \left(t\right) \cdot S \left(t\right)$ より、 \begin{align} L \left(\lambda\right)&=\prod_{i=1}^{n}{ \left[f \left(t_i\right)\right]^{\delta_i} \left[S \left(t_i\right)\right]^{1-\delta_i}}\\ &=\prod_{i=1}^{n}{ \left[\lambda e^{-\lambda t_i}\right]^{\delta_i} \left[e^{-\lambda t_i}\right]^{1-\delta_i}}\\ &=\prod_{i=1}^{n}{\lambda^{\delta_i} \cdot e^{-\lambda t_i}} \end{align} 対数尤度関数 $l \left(\theta\right)=\log{L \left(\theta\right)}$ を求めると、 \begin{align} l \left(\lambda\right)=\sum_{i=1}^{n}{\delta_i\log{\lambda}}-\lambda\sum_{i=1}^{n}t_i \end{align} スコア関数 $S \left(\theta\right)=\frac{d}{d\theta}\log{L \left(\theta\right)}$ を求めると、 \begin{align} S \left(\lambda\right)&=\frac{1}{\lambda}\sum_{i=1}^{n}\delta_i-\sum_{i=1}^{n}t_i\\ &=\frac{\delta}{\lambda}-\sum_{i=1}^{n}t_i \end{align} 尤度方程式 $S \left(\theta\right)=0$ を解くと、 \begin{gather} 0=\frac{\delta}{\hat{\lambda}}-\sum_{i=1}^{n}t_i\\ \frac{\delta}{\hat{\lambda}}=\sum_{i=1}^{n}t_i\\ \hat{\lambda}=\frac{\delta}{\sum_{i=1}^{n}t_i} \end{gather} したがって、表1 のデータから最尤推定値は、 \begin{align} \hat{\lambda}=\frac{3}{10+13+18+19+23}=\frac{3}{83}\cong0.036 \end{align} 〔4〕の結果より、$\tau=20$ とした境界内平均生存時間とその分散の推定値は、付表5の値を用いると \begin{align} \hat{E} \left\{X \left(\tau\right)\right\}&=\frac{1-e^{-0.036 \cdot 20}}{0.036}\\ &=\frac{1-e^{-0.72}}{0.036}\\ &=\frac{1-\frac{1}{e^{0.72}}}{0.036}\\ &=\frac{1-\frac{1}{2.0544}}{0.036}\\ &=\frac{0.513}{0.036}\\ &\cong14.25 \end{align} \begin{align} \hat{V} \left\{X \left(\tau\right)\right\}&=\frac{1-2 \cdot 0.036 \cdot 20 \cdot e^{-0.036 \cdot 20}-e^{-2 \cdot 0.036 \cdot 20}}{{0.036}^2}\\ &=\frac{1-2 \cdot 0.036 \cdot 20 \cdot e^{-0.72}-e^{-2 \cdot 0.72}}{{0.036}^2}\\ &=\frac{1-\frac{2 \cdot 0.036 \cdot 20}{2.0544}-\frac{1}{{2.0544}^2}}{{0.036}^2}\\ &=\frac{0.0621}{0.0013}\\ &\cong47.69 \end{align} $\blacksquare$

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