ジョン・ラチン（2020）『医薬データのための統計解析』 問題9.1 解答例

本稿は、ジョン・ラチン（2020）『医薬データのための統計解析』の「9.1」の自作解答例です。生存関数のパラメトリックモデル①：指数モデルに関する問題です。

なお、閲覧にあたっては、以下の点にご注意ください。

問題9.1.1：パラメータの最尤推定量と漸近分散―打ち切りがない場合

イベント時間の確率密度関数 $f\left(t\right)=\lambda \left(t\right)\cdot S\left(t\right)$ は、 $$\begin{array}{r}f\left(t\right)=\lambda e^{-\lambda t}\end{array}$$ 打ち切りが存在しないとき、尤度関数は、 $$\begin{array}{r}L\left(\lambda \right)=\prod _{i=1}^N\lambda e^{-\lambda t_i}\end{array}$$ 対数尤度関数 $l(\theta ,\mathit{x})=\log L(\theta ,\mathit{x})$ は、 $$\begin{array}{rl}l\left(\lambda \right)& =\sum _{i=1}^N(\log \lambda -\lambda t_i)\\ & =N\log \lambda -\lambda \sum _{i=1}^N{t}_i\end{array}$$ パラメータ $\lambda$ に関するスコア関数 $U\left(\lambda \right)=\frac{\partial }{\partial \lambda }l\left(\lambda \right)$ は、 $$\begin{array}{r}U\left(\lambda \right)=\frac{N}{\lambda }-\sum _{i=1}^N{t}_i\end{array}$$ 尤度方程式 $U\left(\theta \right)=0$ を解くと、パラメータ $\lambda$ の最尤推定量は、 $$\begin{array}{c}\frac{N}{\hat{\lambda }}=\sum _{i=1}^N{t}_i\\ \hat{\lambda }=\frac{N}{\sum _{i=1}^N{t}_i}\end{array}$$ 観測情報量 $i\left(\theta \right)=-\frac{\partial }{\partial \theta }U\left(\theta \right)$ は、 $$\begin{array}{rl}i\left(\lambda \right)& =-(-\frac{N}{{\lambda }^2})\\ & =\frac{N}{{\lambda }^2}\end{array}$$ 期待情報量 $I\left(\theta \right)=E\left[i\left(\theta \right)\right]$ は、 $$\begin{array}{r}I\left(\lambda \right)=E\left[\frac{N}{{\lambda }^2}\right]=\frac{N}{{\lambda }^2}\end{array}$$ したがって、パラメータ $\lambda$ の最尤推定量の漸近分散 $V\left(\hat{\theta }\right)=\frac{1}{I\left(\hat{\theta }\right)}$ は $$\begin{array}{r}V\left(\hat{\lambda }\right)=\frac{{\lambda }^2}{N}\end{array}$$ $◼$

問題9.1.2：パラメータの最尤推定量と漸近分散―打ち切りがある場合

イベント時間の尤度は、 $$\begin{array}{r}L\left(\lambda \right)=\prod _{i=1}^N{\left[f\left(t_i\right)\right]}^{{\delta }_i}{\left[S\left(t_i\right)\right]}^{1-{\delta }_i}\end{array}$$ イベント時間の確率密度関数、ハザード関数、生存関数の関係 $f\left(t\right)=\lambda \left(t\right)\cdot S\left(t\right)$ より、 $$\begin{array}{rl}L\left(\lambda \right)& =\prod _{i=1}^N{[\lambda \left(t_i\right)\cdot S\left(t_i\right)]}^{{\delta }_i}{\left[S\left(t_i\right)\right]}^{1-{\delta }_i}\\ & =\prod _{i=1}^N{\left[\lambda \left(t_i\right)\right]}^{{\delta }_i}\cdot S\left(t_i\right)\\ & =\prod _{i=1}^N{\lambda }^{{\delta }_i}\cdot e^{-\lambda t_i}\end{array}$$ 対数尤度関数 $l(\theta ,\mathit{x})=\log L(\theta ,\mathit{x})$ は、 $$\begin{array}{rl}l\left(\lambda \right)& =\sum _{i=1}^N({\delta }_i\log \lambda -\lambda t_i)\\ & =\log \lambda \sum _{i=1}^N{\delta }_i-\lambda \sum _{i=1}^N{t}_i\\ & =d_{\bullet }\log \lambda -\lambda \sum _{i=1}^N{t}_i\end{array}$$ イベント時間と打ち切りの時間の関係は、 $$\begin{array}{r}\sum _{i=1}^N{t}_i=\sum _{i=1}^{d_{\bullet }}{t}_i+\sum _{i=d_{\bullet }+1}^N{t}_i^{+}\end{array}$$ よって、 $$\begin{array}{r}l\left(\lambda \right)=d_{\bullet }\log \lambda -\lambda (\sum _{i=1}^{d_{\bullet }}{t}_i+\sum _{i=d_{\bullet }+1}^N{t}_i^{+})\end{array}$$ パラメータ $\lambda$ に関するスコア関数 $U\left(\lambda \right)=\frac{\partial }{\partial \theta }l\left(\lambda \right)$ は、 $$\begin{array}{r}U\left(\lambda \right)=\frac{d_{\bullet }}{\lambda }-(\sum _{i=1}^{d_{\bullet }}{t}_i+\sum _{i=d_{\bullet }+1}^N{t}_i^{+})\end{array}$$ 尤度方程式 $U\left(\theta \right)=0$ を解くと、パラメータ $\lambda$ の最尤推定量は、 $$\begin{array}{c}\frac{d_{\bullet }}{\hat{\lambda }}=(\sum _{i=1}^{d_{\bullet }}{t}_i+\sum _{i=d_{\bullet }+1}^N{t}_i^{+})\\ \hat{\lambda }=\frac{d_{\bullet }}{\sum _{i=1}^{d_{\bullet }}{t}_i+\sum _{i=d_{\bullet }+1}^N{t}_i^{+}}\end{array}$$ 観測情報量 $i\left(\theta \right)=-\frac{\partial }{\partial \theta }U\left(\theta \right)$ は、 $$\begin{array}{rl}i\left(\lambda \right)& =-(-\frac{d_{\bullet }}{{\lambda }^2})\\ & =\frac{d_{\bullet }}{{\lambda }^2}\end{array}$$ 期待情報量 $I\left(\theta \right)=E\left[i\left(\theta \right)\right]$ は、$E\left(d_{\bullet }\right)=NE\left(\delta \right)$ より、 $$\begin{array}{rl}I\left(\lambda \right)& =E\left[\frac{d_{\bullet }}{{\lambda }^2}\right]\\ & =\frac{E\left(d_{\bullet }\right)}{{\lambda }^2}& =\frac{NE\left(\delta \right)}{{\lambda }^2}\end{array}$$ したがって、パラメータ $\lambda$ の最尤推定量の漸近分散 $V\left(\hat{\theta }\right)=\frac{1}{I\left(\hat{\theta }\right)}$ は $$\begin{array}{r}V\left(\hat{\lambda }\right)=\frac{{\lambda }^2}{NE\left(\delta \right)}\end{array}$$ 最尤推定量の漸近的性質より、 $$\begin{array}{r}\hat{\lambda }\sim \mathrm{N}[\lambda ,\frac{{\lambda }^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}]\end{array}$$ $◼$

問題9.1.3：対数生存関数の漸近分布

ここで、 $$\begin{array}{c}g\left(\lambda \right)=\log S\left(t\right)=-\lambda t\\ g(\hat{\lambda })=\log \hat{S}\left(t\right)=-\hat{\lambda }t\end{array}$$ と変数変換する。 デルタ法を用いて、$g(\hat{\lambda })$ を期待値 $E(\hat{\lambda })=\lambda$ まわりでテイラー展開すると、$g(\hat{\lambda })$ の1階微分は、 $$\begin{array}{r}{g}^{\prime }(\hat{\lambda })=-t\end{array}$$ よって、デルタ法における期待値と分散の公式より、 $$\begin{array}{rl}E\{g(\hat{\lambda })\}& \cong E\left[g\left(\lambda \right)\right]\\ & =-\lambda t\end{array}$$ $$\begin{array}{rl}V[g(\hat{\lambda })]& \cong {\left\{g^{\prime }\left(\lambda \right)\right\}}^{2}V(\hat{\lambda })\\ & ={(-t)}^2\cdot \frac{{\lambda }^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}\\ & =\frac{{\left(\lambda t\right)}^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}\end{array}$$ したがって、スラツキーの定理より、 $$\begin{array}{r}\log \hat{S}\left(t\right)\stackrel{d}{\to }\mathrm{N}[-\lambda t,\frac{{\left(\lambda t\right)}^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}]\end{array}$$ ［別解］この変数変換の場合は、単純な線形変換なので、線形変換の性質より、 $$\begin{array}{rl}E(-\hat{\lambda }t)& =-t\cdot E\left(\hat{\lambda }\right)\\ & =-\lambda t\end{array}$$ $$\begin{array}{rl}V(-\hat{\lambda }t)& ={(-t)}^2\cdot V\left(\hat{\lambda }\right)\\ & =\frac{{\left(\lambda t\right)}^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}\end{array}$$ したがって、 $$\begin{array}{r}\log \hat{S}\left(t\right)\stackrel{d}{\to }\mathrm{N}[-\lambda t,\frac{{\left(\lambda t\right)}^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}]\end{array}$$ $◼$

問題9.1.4：生存関数の漸近分布

ここで、 $$\begin{array}{c}g\left(\lambda \right)=S\left(t\right)=e^{-\lambda t}\\ g(\hat{\lambda })=\hat{S}\left(t\right)=e^{-\hat{\lambda }t}\end{array}$$ と変数変換する。 デルタ法を用いて、$g(\hat{\lambda })$ を期待値 $E(\hat{\lambda })=\lambda$ まわりでテイラー展開すると、$g(\hat{\lambda })$ の1階微分は、 $$\begin{array}{r}{g}^{\prime }(\hat{\lambda })=-t{e}^{-\lambda t}\end{array}$$ よって、デルタ法における期待値と分散の公式より、 $$\begin{array}{rl}E\{g(\hat{\lambda })\}& \cong E\left[g\left(\lambda \right)\right]\\ & =e^{-\lambda t}\end{array}$$ $$\begin{array}{rl}V[g(\hat{\lambda })]& \cong {\left\{g^{\prime }\left(\lambda \right)\right\}}^{2}V(\hat{\lambda })\\ & ={(-t{e}^{-\lambda t})}^2\cdot \frac{{\lambda }^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}\\ & =\frac{e^{-2\lambda t}\cdot {\left(\lambda t\right)}^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}\end{array}$$ したがって、スラツキーの定理より、 $$\begin{array}{r}\hat{S}\left(t\right)\stackrel{d}{\to }\mathrm{N}[e^{-\lambda t},\frac{e^{-2\lambda t}\cdot {\left(\lambda t\right)}^2}{E\left(d_{\bullet }\right)}]\end{array}$$ $◼$

問題9.1.5：イベントの期待確率―管理打ち切りを考慮する場合

各被験者の観察期間を $U_i=T_S-r_j$ とすると、 $$\begin{array}{r}{U}_i\sim \mathrm{U}[T_S-T_R,T_S]\end{array}$$ ここで、$i$ 番目の被験者でイベントが観察されない確率は、登録時点の決定とイベントの発生が独立であることから、 登録時間が $r_i$ となる確率
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観察期間 $U_i=T_S-r_i$ 中にイベントが観察されない確率 $$\begin{array}{rl}P(R_i=r_i,{\delta }_i=0)& =P(R_i=r_i)\cdot S\left(u\right)\\ & =\frac{1}{T_R}\cdot e^{-\lambda u}\end{array}$$ したがって、$P(\delta =0)$ は周辺確率の定義 $f\left(x\right)=P(X=x)={\int }_{y=-\mathrm{\infty }}^{\mathrm{\infty }}f(x,y)dy$ より、 $$\begin{array}{rl}P(\delta =0)& ={\int }_{T_S-T_R}^{T_S}\frac{1}{T_R}\cdot e^{-\lambda u}du\\ & =\frac{1}{T_R}{[-\frac{1}{\lambda }{e}^{-\lambda u}]}_{T_S-T_R}^{T_S}\\ & =\frac{e^{-\lambda (T_S-T_R)}-e^{-\lambda T_S}}{\lambda T_R}\\ P(\delta =1)& =1-P(\delta =0)\\ & =1-\frac{e^{-\lambda (T_S-T_R)}-e^{-\lambda T_S}}{\lambda T_R}\end{array}$$ 離散型確率変数の期待値の定義式 $E\left(X\right)=\sum _{x=-\mathrm{\infty }}^{\mathrm{\infty }}x\cdot f\left(x\right)$ より、 $$\begin{array}{rl}E\left(\delta \right|\lambda )& =0\cdot P(\delta =0)+1\cdot P(\delta =1)\\ & =1-\frac{e^{-\lambda (T_S-T_R)}-e^{-\lambda T_S}}{\lambda T_R}\end{array}$$ $◼$

問題9.1.6：イベントの期待確率―管理打ち切り・ランダム打ち切りを考慮する場合

同様に、打ち切りもイベントも発生しない確率は、登録時点の決定とイベントの発生、打ち切りの発生が独立であることから、 $$\begin{array}{rl}P(R_i=r_i,{\delta }_i=0,{\gamma }_i=0)& =P(R_i=r_i)\cdot S\left(u\right)\cdot \mathrm{\Sigma }\left(u\right)\\ & =\frac{1}{T_R}\cdot e^{-\lambda u}\cdot e^{-\eta u}\\ & =\frac{1}{T_R}\cdot e^{-(\lambda +\eta )u}\end{array}$$ $P({\delta }_i=0,{\gamma }_i=0)$ は周辺確率の定義 $f\left(x\right)=P(X=x)={\int }_{y=-\mathrm{\infty }}^{\mathrm{\infty }}f(x,y)dy$ より、 $$\begin{array}{rl}P(\delta =0,\gamma =0)& ={\int }_{T_S-T_R}^{T_S}\frac{1}{T_R}\cdot e^{-(\lambda +\eta )u}du\\ & =\frac{1}{T_R}{[-\frac{1}{\lambda +\eta }{e}^{-(\lambda +\eta )u}]}_{T_S-T_R}^{T_S}\\ & =\frac{e^{-(\lambda +\eta )(T_S-T_R)}-e^{-(\lambda +\eta )T_S}}{(\lambda +\eta )T_R}\end{array}$$ したがって、観察期間中、打ち切りかイベントのいずれかが発生する（予定されている研究終了時点よりも前に観察が終わる）確率は、 $$\begin{array}{rl}P(\delta =1,\gamma =0)+P(\delta =0,\gamma =1)& =1-P(\delta =0,\gamma =0)\\ & =1-\frac{e^{-(\lambda +\eta )(T_S-T_R)}-e^{-(\lambda +\eta )T_S}}{(\lambda +\eta )T_R}\end{array}$$ このうち、打ち切りが起こる確率とイベントが観察される確率は、全体のハザード（観察を終わせる要因）のうち、それぞれが占める割合となるので、 $$\begin{array}{c}P(\delta =1)=E\left(\delta \right|\lambda ,\eta )=\frac{\lambda }{\lambda +\eta }[1-\frac{e^{-(\lambda +\eta )(T_S-T_R)}-e^{-(\lambda +\eta )T_S}}{(\lambda +\eta )T_R}]\\ P(\gamma =1)=E\left(\gamma \right|\lambda ,\eta )=\frac{\eta }{\lambda +\eta }[1-\frac{e^{-(\lambda +\eta )(T_S-T_R)}-e^{-(\lambda +\eta )T_S}}{(\lambda +\eta )T_R}]\end{array}$$ $◼$

問題9.1.7：2つの群の生存関数の関係

生存関数の定義式を変形すると、 $$\begin{array}{r}{S}_i\left(t\right)=e^{-{\lambda }_{i}t}\iff {\lambda }_i=\frac{\log S_i\left(t\right)}{t}\end{array}$$ これをハザードの比例定数の式 $\theta =\frac{{\lambda }_1}{{\lambda }_2}$ に代入すると、 $$\begin{array}{c}\theta \cdot \frac{\log S_2\left(t\right)}{t}=\frac{\log S_1\left(t\right)}{t}\\ \theta \cdot \log S_2\left(t\right)=\log S_1\left(t\right)\end{array}$$ 両辺の指数を取ると、 $$\begin{array}{r}{S}_1\left(t\right)={\left[S_2\left(t\right)\right]}^{\theta }\end{array}$$ $◼$

問題9.1.8：2つの群の生存時間の関係

$t_{1\alpha },t_{2\alpha }$ をハザードの比例定数の式 $\theta =\frac{{\lambda }_1}{{\lambda }_2}$ に代入すると、 $$\begin{array}{c}\theta \cdot \frac{\log S_2\left(t_{2\alpha }\right)}{t_{2\alpha }}=\frac{\log S_1\left(t_{1\alpha }\right)}{t_{1\alpha }}\\ \theta \cdot \frac{\log \alpha }{t_{2\alpha }}=\frac{\log \alpha }{t_{1\alpha }}\\ \frac{t_{1\alpha }}{t_{2\alpha }}=\frac{1}{\theta }\end{array}$$ $◼$

参考文献

• ジョン・ラチン 著, 宮岡 悦良 監訳, 遠藤 輝, 黒沢 健, 下川 朝有, 寒水 孝司 訳. 医薬データのための統計解析. 共立出版, 2020, p.554-556
• ジョン・ラチン 著, 宮岡 悦良 監訳, 遠藤 輝, 黒沢 健, 下川 朝有, 寒水 孝司 訳. 医薬データのための統計解析. 共立出版, 2020, p.522-523

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• 生存関数の推定