本稿は、ジョン・ラチン（2020）『医薬データのための統計解析』の「問題5.1」の自作解答例です。ケース・コントロール研究に関する指標の基本性質に関する問題です。
なお、閲覧にあたっては、以下の点にご注意ください。
- スマートフォンやタブレット端末でご覧の際、数式が見切れている場合は、横にスクロールすることができます。
- 曝露（発症）状況を表す右下の添え字は、「0」である場合（$n_0,\pi_0$ など）や「2」である場合（$n_2,\pi_2$ など）がありますが、どちらも「非曝露群（コントロール群）」を表しています。
- 著作権の関係上、問題文は、掲載しておりません。上述の参考書をお持ちの方は、お手元にご用意してご覧ください。
- この解答例は、筆者が自作したものであり、公式なものではありません。あくまでも参考としてご覧いただければ幸いです。
問題5.1.1：前向き発症オッズ比と後ろ向き曝露オッズ比の同等性
全体の有病割合 $\delta$ を用いて得られた分割表を書き直すと、以下のようになる。
|
曝露あり $ \left(E\right)$ |
曝露なし $(\bar{E})$ | 合計 | |
|---|---|---|---|
|
ケース群 $ \left(D\right)$ | $\delta\phi_1$ | $\delta \left(1-\phi_1\right)$ | $\delta$ |
|
コントロール群 $(\bar{D})$ | $ \left(1-\delta\right)\phi_2$ | $ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)$ | $1-\delta$ |
| 合計 |
$\delta\phi_1$ $+$ $ \left(1-\delta\right)\phi_2$ |
$\delta \left(1-\phi_1\right)$ $+$ $ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)$ | $1$ |
モデル上の数値から、曝露群の発症確率を表すと、「曝露された人のうち、ケース群（発症者）が占める割合」なので、
ベイズの定理 $P \left(A\middle| B\right)=\frac{P \left(A\middle| B\right) \cdot P \left(B\right)}{P \left(A\middle| B\right) \cdot P \left(B\right)+P \left(A\middle|\bar{B}\right) \cdot P \left(\bar{B}\right)}$ より、
\begin{align}
\pi_1&=P \left(D\middle| E\right)\\
&=\frac{P \left(D\cap E\right)}{P \left(E\right)}\\
&=\frac{P \left(E\middle| D\right) \cdot P \left(D\right)}{P \left(E\middle| D\right) \cdot P \left(D\right)+P \left(E\middle|\bar{D}\right) \cdot P \left(\bar{D}\right)}\\
&=\frac{\delta\phi_1}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2}\\
1-\pi_1&=\frac{ \left(1-\delta\right)\phi_2}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2}
\end{align}
同様に、非曝露群の発症確率を表すと、「曝露されていない人のうち、ケース群（発症者）が占める割合」なので、
\begin{align}
\pi_2&=P \left(D\middle|\bar{E}\right)\\
&=\frac{P \left(D\cap\bar{E}\right)}{P \left(\bar{E}\right)}\\
&=\frac{P \left(\bar{E}\middle| D\right) \cdot P \left(D\right)}{P \left(\bar{E}\middle| D\right) \cdot P \left(D\right)+P \left(\bar{E}\middle|\bar{D}\right) \cdot P \left(\bar{D}\right)}\\
&=\frac{\delta \left(1-\phi_1\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}\\
1-\pi_2&=\frac{ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}
\end{align}
前向き発症オッズ比の定義式 $\mathrm{OR}=\frac{\pi_1}{1-\pi_1} \cdot \frac{1-\pi_2}{\pi_2}$ より、
\begin{align}
\mathrm{OR}&=\frac{\delta\phi_1}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2} \cdot \frac{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2}{ \left(1-\delta\right)\phi_2} \cdot \frac{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)} \cdot \frac{ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}\\
&=\frac{\phi_1}{1-\phi_1} \cdot \frac{1-\phi_2}{\phi_2}\\
&=\mathrm{{\rm OR}_{Retro}}
\end{align}
$\blacksquare$
問題5.1.2：前向き帰無仮説と後ろ向き帰無仮説の同等性
前向き発症確率が等しい $H_0:\pi_1=\pi_2$ とき、 \begin{gather} \frac{\delta\phi_1}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2}=\frac{\delta \left(1-\phi_1\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}\\ \frac{\delta\phi_1}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2}-\frac{\delta \left(1-\phi_1\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}=0\\ \frac{\delta\phi_1 \left\{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)\right\}-\delta \left(1-\phi_1\right) \left\{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2\right\}}{ \left\{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2\right\} \left\{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)\right\}}=0\\ \frac{\delta\phi_1 \left(\delta-\delta\phi_1+1-\phi_2-\delta+\delta\phi_2\right)- \left(\delta-\delta\phi_1\right) \left(\delta\phi_1+\phi_2-\delta\phi_2\right)}{ \left\{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2\right\} \left\{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)\right\}}=0\\ \frac{ \left(-\delta^2\phi_1^2+\delta\phi_1-\delta\phi_1\phi_2+\delta^2\phi_1\phi_2\right)- \left(\delta^2\phi_1+\delta\phi_2-\delta^2\phi_2-\delta^2\phi_1^2-\delta\phi_1\phi_2+\delta^2\phi_1\phi_2\right)}{ \left\{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2\right\} \left\{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)\right\}}=0\\ \frac{\delta\phi_1-\delta^2\phi_1-\delta\phi_2+\delta^2\phi_2}{ \left\{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2\right\} \left\{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)\right\}}=0\\ \frac{\delta \left(1-\delta\right) \left(\phi_1-\phi_2\right)}{ \left\{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2\right\} \left\{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)\right\}}=0 \end{gather} これが恒等式となるための $\delta=0,\delta=1$ 以外の条件は、 \begin{align} \phi_1=\phi_2 \end{align} これは、後ろ向き曝露確率が等しいという帰無仮説を示している。 $\blacksquare$
問題5.1.3：前向き対立仮説と後ろ向き対立仮説の同等性
問題5.1.2と同様に、前向き発症確率が等しくない $H_1:\pi_1 \neq \pi_2$ とき、後ろ向き曝露確率が等しくないという $H_1:\phi_1 \neq \phi_2$ 結果が得られる。 $\blacksquare$
問題5.1.4：前向き発症リスク比と後ろ向き曝露リスク比の関係―全体の有病割合が既知のとき
全体の有病割合 $\delta$ が分かっているとき、曝露群と非曝露群の発症確率は、 \begin{gather} \pi_1=\frac{ \left(1-\delta\right)\phi_2}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2}\\ \pi_2=\frac{\delta \left(1-\phi_1\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)} \end{gather} 前向き発症相対リスクの定義式 $\mathrm{RR}=\frac{\pi_1}{\pi_2}$ より、 \begin{align} \mathrm{RR}&=\frac{\delta\phi_1}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2} \cdot \frac{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}{\delta \left(1-\phi_1\right)}\\ &=\frac{\phi_1}{1-\phi_1} \cdot \frac{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2} \end{align} この一致推定量は、 \begin{align} \mathrm{\widehat{RR}}=\frac{p_1}{1-p_1} \cdot \frac{\delta \left(1-p_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-p_2\right)}{\delta p_1+ \left(1-\delta\right)p_2} \end{align} $\blacksquare$
しかし、多くの場合、全体の有病割合が事前には分からず、通常ケース・コントロール研究からは直接推定することができないため、このアプローチはほとんど実用的ではない。
問題5.1.5：前向き発症リスク比と後ろ向き曝露オッズ比の関係①
疾病の発症が稀な場合 $ \left(\delta\rightarrow0\right)$ \begin{align} \lim_{\delta\rightarrow0}{\mathrm{RR}}&=\lim_{\delta\rightarrow0}{\frac{\phi_1}{1-\phi_1} \cdot \frac{\delta \left(1-\phi_1\right)+ \left(1-\delta\right) \left(1-\phi_2\right)}{\delta\phi_1+ \left(1-\delta\right)\phi_2}}\\ &=\frac{\phi_1}{1-\phi_1} \cdot \frac{1-\phi_2}{\phi_2}\\ &=\mathrm{{\rm OR}_{Retro}} \end{align} $\blacksquare$
問題5.1.6：前向き発症リスク比と後ろ向き曝露オッズ比の関係②
また、 \begin{align} \mathrm{RR}=\frac{\phi_1}{1-\phi_1} \cdot \frac{\delta \left(\phi_1-\phi_2\right)+ \left(1-\phi_2\right)}{\delta \left(\phi_1-\phi_2\right)+\phi_2} \end{align} よって、曝露確率に差がない $ \left(\phi_1-\phi_2\rightarrow0\right)$ とき、 \begin{align} \lim_{\phi_1-\phi_2\rightarrow0}{\mathrm{RR}}&=\lim_{\phi_1-\phi_2\rightarrow0}{\frac{\phi_1}{1-\phi_1} \cdot \frac{\delta \left(\phi_1-\phi_2\right)+ \left(1-\phi_2\right)}{\delta \left(\phi_1-\phi_2\right)+\phi_2}}\\ &=\frac{\phi_1}{1-\phi_1} \cdot \frac{1-\phi_2}{\phi_2}\\ &=\mathrm{{\rm OR}_{Retro}} \end{align} $\blacksquare$
問題5.1.7：人口寄与危険割合の対数オッズの別表現
人口寄与危険割合の定義式 $\mathrm{PAR}=\frac{\alpha_1 \left(RR-1\right)}{1+\alpha_1 \left(RR-1\right)}$ より、 \begin{align} 1-\mathrm{PAR}&=1-\frac{\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)}{1+\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)}\\ &=\frac{1+\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)-\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)}{1+\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)}\\ &=\frac{1}{1+\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)}\\ \frac{\mathrm{PAR}}{1-\mathrm{PAR}}&=\frac{\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)}{1+\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)} \left\{1+\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right)\right\}\\ &=\alpha_1 \left(\mathrm{RR}-1\right) \end{align} $\lim_{\delta\rightarrow0}{\mathrm{RR}}=\mathrm{{\rm OR}_{Retro}}$ より、 \begin{align} \frac{\mathrm{PAR}}{1-\mathrm{PAR}}\cong\alpha_1 \left(\mathrm{{\rm OR}_{Retro}}-1\right) \end{align} 両辺の対数をとると、 \begin{align} \log{\frac{\mathrm{PAR}}{1-\mathrm{PAR}}}=\log{\alpha_1 \left(\mathrm{{\rm OR}_{Retro}}-1\right)} \end{align} この一致推定量は、 \begin{align} \log{\frac{\mathrm{\widehat{PAR}}}{1-\mathrm{\widehat{PAR}}}}=\log{\alpha_1 \left(\mathrm{{\widehat{OR}}_{Retro}}-1\right)} \end{align} $\blacksquare$
問題5.1.8：人口寄与危険割合の対数オッズの漸近分散
発症オッズ比と曝露オッズ比の同等性 $\mathrm{OR}=\mathrm{{\rm OR}_{Retro}}$ より、発症オッズ比を用いて考える。
人口寄与危険割合の標本対数オッズの漸近分散は、
\begin{align}
V \left[\log{\frac{\mathrm{\widehat{PAR}}}{1-\mathrm{\widehat{PAR}}}}\right]=\frac{\pi_1}{ \left(\pi_1-\pi_2\right)^2} \left\{\frac{n_2\pi_2 \left(1-\pi_1\right)+n_1\pi_1 \left(1-\pi_2\right)}{n_1n_2\pi_2}\right\}\tag{1}
\end{align}
また、
\begin{align}
\mathrm{OR}-1&=\frac{\pi_1 \left(1-\pi_2\right)-\pi_2 \left(1-\pi_1\right)}{\pi_2 \left(1-\pi_1\right)}\\
&=\frac{\pi_1-\pi_1\pi_2-\pi_2+\pi_1\pi_2}{\pi_2 \left(1-\pi_1\right)}\\
&=\frac{\pi_1-\pi_2}{\pi_2 \left(1-\pi_1\right)}
\end{align}
したがって、
\begin{align}
\left(\frac{\mathrm{OR}}{\mathrm{OR}-1}\right)^2V \left(\log{\mathrm{OR}}\right)&=\frac{\pi_1^2 \left(1-\pi_2\right)^2}{ \left(\pi_1-\pi_2\right)^2} \left[\frac{1}{n_1\pi_1 \left(1-\pi_1\right)}+\frac{1}{n_2\pi_2 \left(1-\pi_2\right)}\right]\\
&=\frac{\pi_1}{ \left(\pi_1-\pi_2\right)^2} \left[\frac{\pi_1 \left(1-\pi_2\right)^2}{n_1\pi_1 \left(1-\pi_1\right)}+\frac{\pi_1 \left(1-\pi_2\right)^2}{n_2\pi_2 \left(1-\pi_2\right)}\right]\\
&=\frac{\pi_1}{ \left(\pi_1-\pi_2\right)^2} \left[\frac{ \left(1-\pi_2\right)^2}{n_1 \left(1-\pi_1\right)}+\frac{\pi_1 \left(1-\pi_2\right)^2}{n_2\pi_2 \left(1-\pi_2\right)}\right]\tag{2}
\end{align}
ここで、全体の有病割合は、曝露群と非曝露群の発症割合の和
\begin{align}
\delta=P \left(D\right)=P \left(D\middle| E\right)+P \left(D\middle|\bar{E}\right)=\pi_1+\pi_2
\end{align}
であり、
希少疾患 $\delta\rightarrow0$ のとき、両群の発症割合も限りなく小さくなっていく、すなわち、
\begin{gather}
\lim_{\delta\rightarrow0}{\pi_1}\rightarrow0 \quad \lim_{\delta\rightarrow0}{\pi_2}\rightarrow0\\
\lim_{\delta\rightarrow0}{ \left(1-\pi_1\right)}\rightarrow1 \quad \lim_{\delta\rightarrow0}{ \left(1-\pi_2\right)}\rightarrow0
\end{gather}
と考えられる。
このとき、式 $(1)$ は、
\begin{align}
V \left[\log{\frac{\mathrm{\widehat{PAR}}}{1-\mathrm{\widehat{PAR}}}}\right]=\frac{\pi_1}{ \left(\pi_1-\pi_2\right)^2} \left(\frac{n_2\pi_2+n_1\pi_1}{n_1n_2\pi_2}\right)
\end{align}
式 $(2)$ は、
\begin{align}
\left(\frac{\mathrm{OR}}{\mathrm{OR}-1}\right)^2V \left(\log{\mathrm{OR}}\right)&=\frac{\pi_1}{ \left(\pi_1-\pi_2\right)^2} \left(\frac{1}{n_1}+\frac{\pi_1}{n_2\pi_2}\right)\\
&=\frac{\pi_1}{ \left(\pi_1-\pi_2\right)^2} \left(\frac{n_2\pi_2+n_1\pi_1}{n_1n_2\pi_2}\right)
\end{align}
したがって、希少疾患のとき、漸近的に、
\begin{align}
V \left[\log{\frac{\mathrm{\mathrm{}\widehat{PAR}\mathrm{}} }{1-\mathrm{\mathrm{}\widehat{PAR}\mathrm{}} }}\right]\cong \left(\frac{\mathrm{OR}}{\mathrm{OR}-1}\right)^2V \left(\log{\mathrm{OR}}\right)
\end{align}
$\blacksquare$
そして、発症オッズ比と曝露オッズ比の同等性 \begin{align} \mathrm{OR}=\mathrm{{\rm OR}_{Retro}} \end{align} をもとに、 後ろ向き曝露オッズ比の推定値 \begin{align} \mathrm{{\widehat{OR}}_{Retro}}=\frac{bc}{ad} \end{align} 対数オッズ比の分散の公式 \begin{gather} V \left(\log{\mathrm{{\widehat{OR}}_{Retro}}}\right)=\frac{1}{a}+\frac{1}{b}+\frac{1}{c}+\frac{1}{d}\\ \end{gather} を用いて、 分散の一致推定量を計算することができる。
参考文献
- ジョン・ラチン 著, 宮岡 悦良 監訳, 遠藤 輝, 黒沢 健, 下川 朝有, 寒水 孝司 訳. 医薬データのための統計解析. 共立出版, 2020, p.257
- ジョン・ラチン 著, 宮岡 悦良 監訳, 遠藤 輝, 黒沢 健, 下川 朝有, 寒水 孝司 訳. 医薬データのための統計解析. 共立出版, 2020, p.216-218
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