本稿では、ペア・マッチングを行ったコホート研究とケース・コントロール研究における標本条件付き対数オッズ比の漸近分布の導出を行っています。この漸近分布は、条件付きオッズ比の信頼区間を導出するうえでの基礎となります。
なお、閲覧にあたっては、以下の点にご注意ください。
- スマートフォンやタブレット端末でご覧の際、数式が見切れている場合は、横にスクロールすることができます。
- 曝露（発症）状況を表す右下の添え字は、「0」である場合（$n_0,\pi_0$ など）や「2」である場合（$n_2,\pi_2$ など）がありますが、どちらも「非曝露群（コントロール群）」を表しています。
- 漸近的な性質を用いる際は、①中心極限定理が成り立つ、②漸近分散を推定する際に、母数をその一致推定量で置き換えることができるということが成り立つと仮定しています。
- デルタ法を用いる際、剰余項（2次の項）が漸近的に無視できる（$0$に確率収束する）と仮定しています。
【定理】標本条件付き対数オッズ比の漸近分布
【定理】
標本条件付き対数オッズ比の漸近分布
Asymptotic Distribution of Sample Log Conditonal Odds Ratios
マッチングありのコホート研究における条件付き対数オッズ比と標本条件付き対数オッズ比を \begin{gather} \theta=\log{{\mathrm{OR}}_C}=\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}}\\ \hat{\theta}=\log{{\mathrm{\widehat{OR}}}_C}=\log{\frac{{\hat{\pi}}_{12}}{{\hat{\pi}}_{21}}}=\log{\frac{f}{g}} \end{gather} とするとき、 標本条件付き対数オッズ比の漸近分布は、 \begin{gather} \hat{\theta}\xrightarrow[]{d}\mathrm{N} \left[\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}},\frac{1}{N} \left(\frac{1}{\pi_{12}}+\frac{1}{\pi_{21}}\right)\right] \end{gather} 漸近分散の一致推定量は、 \begin{gather} {\hat{\sigma}}_1^2=\frac{1}{f}+\frac{1}{g}=\frac{M}{fg} \end{gather}
そして、条件付き発症オッズ比と条件付き曝露オッズ比の同等性の同等性から、ここで導出した漸近分布や漸近分散は、 \begin{gather} \pi\Rightarrow\phi \end{gather} と置き換えて、そのまま適用することができる。
導出：四項分布にもとづく考え方
分割表に四項分布モデルを仮定するとき、多項分布の周辺分布であることから、 \begin{align} f \sim \mathrm{B} \left(N,\pi_{12}\right)\\ g \sim \mathrm{B} \left(N,\pi_{21}\right) \end{align} 二項分布の正規近似により、標本比率は漸近的に \begin{gather} p_{12} \sim N \left[\pi_{12},\frac{\pi_{12} \left(1-\pi_{12}\right)}{N}\right]\\ p_{21} \sim N \left[\pi_{21},\frac{\pi_{21} \left(1-\pi_{21}\right)}{N}\right] \end{gather} 標本比率ベクトルを \begin{align} \boldsymbol{p}= \left(\begin{matrix}p_{12}\\p_{21}\\\end{matrix}\right) \end{align} 期待値ベクトルを \begin{align} \boldsymbol{\pi}= \left(\begin{matrix}\pi_{12}\\\pi_{21}\\\end{matrix}\right) \end{align} 分散・共分散行列を \begin{align} \boldsymbol{\Omega}= \left[\begin{matrix}\frac{\pi_{12} \left(1-\pi_{12}\right)}{N}&-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{N}\\-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{N}&\frac{\pi_{21} \left(1-\pi_{21}\right)}{N}\\\end{matrix}\right] \end{align} として、 \begin{gather} G \left(\boldsymbol{\pi}\right)=\theta=\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}}\\ G \left(\boldsymbol{p}\right)=\hat{\theta}=\log{\frac{p_{12}}{p_{21}}} \end{gather} と変数変換する。 多変量のデルタ法を用いて $G \left(\boldsymbol{p}\right)$ を期待値 $E \left(\boldsymbol{p}\right)=\boldsymbol{\pi}$ まわりでテイラー展開すると、偏導関数ベクトルは、 \begin{align} \boldsymbol{H} \left(\boldsymbol{\pi}\right)= \left(\begin{matrix}\frac{G \left(\boldsymbol{\pi}\right)}{\partial\pi_1}\\\frac{G \left(\boldsymbol{\pi}\right)}{\partial\pi_2}\\\end{matrix}\right)= \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}\\-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right] \end{align} 多変量のデルタ法の期待値と分散の公式より、 \begin{align} E \left[G \left(\boldsymbol{p}\right)\right]\cong G \left(\boldsymbol{\pi}\right)=\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}} \end{align} \begin{align} V \left[G \left(\boldsymbol{p}\right)\right]&= \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}&-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right] \left[\begin{matrix}\frac{\pi_{12} \left(1-\pi_{12}\right)}{N}&-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{N}\\-\frac{\pi_{21}\pi_{12}}{N}&\frac{\pi_{21} \left(1-\pi_{21}\right)}{N}\\\end{matrix}\right] \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}\\-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right]\\ &= \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}&-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right] \left[\begin{matrix}\frac{1}{N}\\-\frac{1}{N}\\\end{matrix}\right]\\ &=\frac{1}{N\pi_{12}}+\frac{1}{N\pi_{21}} \end{align} したがって、漸近的に \begin{gather} \hat{\theta}\xrightarrow[]{d}\mathrm{N} \left[\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}},\frac{1}{N} \left(\frac{1}{\pi_{12}}+\frac{1}{\pi_{21}}\right)\right] \end{gather} 母比率 $\pi$ を一致推定量である標本比率 $p_i$ で置き換えると、漸近分散の一致推定量は、 \begin{align} {\hat{\sigma}}_1^2=\frac{1}{Np_{12}}+\frac{1}{Np_{21}}=\frac{1}{f}+\frac{1}{g} \end{align} $\blacksquare$
導出：条件付き二項分布にもとづく考え方
不一致な応答の総数 $M=f+g$ が固定されているとの仮定のもとで、応答不一致のペア数 $f,g$ は、 \begin{gather} f \sim \mathrm{B} \left(M,\frac{\pi_{12}}{\pi_{12}+\pi_{21}}\right)\\ g \sim \mathrm{B} \left(M,\frac{\pi_{21}}{\pi_{12}+\pi_{21}}\right) \end{gather} 二項分布の正規近似により、漸近的に \begin{gather} f \sim \mathrm{N} \left[\frac{\pi_{12}}{\pi_{12}+\pi_{21}}M,\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{ \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}M\right]\\ g \sim \mathrm{N} \left[\frac{\pi_{21}}{\pi_{12}+\pi_{21}}M,\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{ \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}M\right] \end{gather} 線形変換の性質より、標本比率は漸近的に \begin{gather} p_{12} \sim \mathrm{N} \left[\frac{\pi_{12}}{\pi_{12}+\pi_{21}},\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}\right]\\ p_{21} \sim N\mathrm{N} \left[\frac{\pi_{21}}{\pi_{12}+\pi_{21}},\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}\right] \end{gather} ここで、和の分散の公式より、 \begin{align} V \left(p_{12}+p_{21}\right)=V \left(p_{12}\right)+V \left(p_{21}\right)+2\mathrm{Cov} \left(p_{12},p_{21}\right) \end{align} 不一致な応答の総数が固定されているとの仮定のもとで \begin{align} p_{12}+p_{21}=\frac{f}{M}+\frac{g}{M}=1 \end{align} したがって、 \begin{gather} V \left(1\right)=\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}+\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}+2\mathrm{Cov} \left(p_{12},p_{21}\right)\\ 0=\frac{2\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}+2\mathrm{Cov} \left(p_{12},p_{21}\right)\\ \mathrm{Cov} \left(p_{12},p_{21}\right)=-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2} \end{gather} ここで、標本比率ベクトルを \begin{align} \boldsymbol{p}= \left(\begin{matrix}p_{12}\\p_{21}\\\end{matrix}\right) \end{align} 期待値ベクトルを \begin{align} \boldsymbol{\pi}= \left(\begin{matrix}\pi_{12}\\\pi_{21}\\\end{matrix}\right) \end{align} 分散・共分散行列を \begin{align} \boldsymbol{\Omega}= \left[\begin{matrix}\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}&-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}\\-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}&\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}\\\end{matrix}\right] \end{align} として、 \begin{gather} G \left(\boldsymbol{\pi}\right)=\theta=\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}}\\ G \left(\boldsymbol{p}\right)=\hat{\theta}=\log{\frac{p_{12}}{p_{21}}} \end{gather} と変数変換する。 多変量のデルタ法を用いて $G \left(\boldsymbol{p}\right)$ を期待値 $E \left(\boldsymbol{p}\right)=\boldsymbol{\pi}$ まわりでテイラー展開すると、偏導関数ベクトルは、 \begin{align} \boldsymbol{H} \left(\boldsymbol{\pi}\right)= \left(\begin{matrix}\frac{G \left(\boldsymbol{\pi}\right)}{\partial\pi_1}\\\frac{G \left(\boldsymbol{\pi}\right)}{\partial\pi_2}\\\end{matrix}\right)= \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}\\-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right] \end{align} 多変量のデルタ法の期待値と分散の公式より、 \begin{align} E \left[G \left(\boldsymbol{p}\right)\right]\cong G \left(\boldsymbol{\pi}\right)=\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}} \end{align} \begin{align} V \left[G \left(\boldsymbol{p}\right)\right]&= \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}&-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right] \left[\begin{matrix}\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}&-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}\\-\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}&\frac{\pi_{12}\pi_{21}}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)^2}\\\end{matrix}\right] \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}\\-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right]\\ &= \left[\begin{matrix}\frac{1}{\pi_{12}}&-\frac{1}{\pi_{21}}\\\end{matrix}\right] \left[\begin{matrix}\frac{1}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)}\\-\frac{1}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)}\\\end{matrix}\right]\\ &=\frac{1}{M\pi_{12} \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)}+\frac{1}{M\pi_{21} \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)}\\ &=\frac{1}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)} \left(\frac{1}{\pi_{12}}+\frac{1}{\pi_{21}}\right) \end{align} したがって、漸近的に \begin{gather} \hat{\theta}\xrightarrow[]{d}\mathrm{N} \left[\log{\frac{\pi_{12}}{\pi_{21}}},\frac{1}{M \left(\pi_{12}+\pi_{21}\right)} \left(\frac{1}{\pi_{12}}+\frac{1}{\pi_{21}}\right)\right] \end{gather}母比率 $\pi_i$ を一致推定量である標本比率 $p_i$ で置き換えると、漸近分散の一致推定量は、 \begin{align} \hat{V} \left[\hat{\theta}\right]&=\frac{1}{M \left(p_{12}+p_{21}\right)} \left(\frac{1}{p_{12}}+\frac{1}{p_{21}}\right)\\ &=\frac{1}{Mp_{12}}+\frac{1}{Mp_{21}}\\ &=\frac{1}{f}+\frac{1}{g} \end{align} $\blacksquare$
参考文献
- ジョン・ラチン 著, 宮岡 悦良 監訳, 遠藤 輝, 黒沢 健, 下川 朝有, 寒水 孝司 訳. 医薬データのための統計解析. 共立出版, 2020, p.231-232
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